Les essais randomisés en double aveugle

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La crise du Covid-19 a des conséquences considérables sur la médecine et la science. Car l’affaire de la chloroquine remet en question un dogme vieux d’un siècle dans le domaine de la santé, que l’on croyait absolument inébranlable : que pour être validés, un médicament ou un traitement thérapeutique doivent passer par l’étape obligatoire de l’essai randomisé en double-aveugle.

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Je vais essayer de vous dire le plus simplement possible pourquoi, à mon sens, ce bouleversement aura des répercussions durables et positives en termes de santé publique. En février, des médecins chinois ont commencé à publier des rapports sur le recours à ce médicament ancien contre le Covid-19[1]. En France, un épidémiologiste de renom, le Pr Didier Raoult, a entrepris ses propres recherches et fait depuis la « une » de nombreux médias. Les recherches chinoises et celles du P^r Raoult arrivent depuis peu à une conclusion similaire : l’hydroxychloroquine, molécule contre le paludisme et connue en France sous le nom de Plaquénil, offre de grands espoirs contre le Covid-19[2], malgré sa légère toxicité.

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Je précise cependant qu’il s’agit d’un médicament chimique, pas du tout d’un remède naturel ou alternatif. Le recours à l’hydroxychloroquine a immédiatement fait l’objet d’une vive controverse dans la communauté scientifique, tout particulièrement en France, friande de ces débats sans fin. Pourquoi ? Parce qu’une partie des scientifiques estime que ni les chercheurs chinois, ni le P^r Raoult, n’ont jusqu’ici apporté des preuves suffisamment convaincantes de l’efficacité de l’hydroxychloroquine contre le Covid-19. Je vais revenir sur ce que ces scientifiques entendent par « preuves suffisamment convaincantes ».

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Tout cela serait resté une querelle de « spécialistes » si n’avait pas été publié, le 25 mars, dans le Journal Officiel, le décret suivant[3] : « L’hydroxychloroquine et l’association lopinavir/ritonavir peuvent être prescrits, dispensés et administrés sous la responsabilité d’un médecin aux patients atteints par le Covid-19, dans les établissements de santé qui les prennent en charge, ainsi que, pour la poursuite de leur traitement si leur état le permet et sur autorisation du prescripteur initial, à domicile. »

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La décision d’autoriser le traitement à l’hydroxychloroquine vient, on le sait, directement du président de la République. En faisant cela, Emmanuel Macron a dynamité un dogme médical datant de la fin du XIX^e siècle. L’absence de « preuves suffisamment convaincantes » repose sur le principe de validation par essai randomisé en double aveugle, une méthode scientifique exigeante.

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Le principe de cette méthode est le suivant : pour obtenir une autorisation de mise sur le marché, tout médicament doit avoir fait la preuve de son efficacité statistique. La « preuve » est apportée par un protocole précis :

1 – Un nombre significatif de personnes aux mêmes caractéristiques doit être rassemblé (on appelle cela une cohorte) : par exemple, un groupe de 200 personnes âgées de 60 à 70 ans atteintes d’arthrose.

2 – Deux groupes équivalents sont constitués : par exemple deux groupes de 100 personnes chacun (d’où le terme « randomisé » : les personnes sont réparties au hasard au sein des deux groupes).

3 – L’un de ces deux groupes va recevoir le produit testé (par exemple un produit contre l’arthrose), et l’autre un placébo, c’est-à-dire un produit sans aucune substance active.

4 – Ni les personnes participant à l’étude, ni les médecins prescripteurs, ne savent s’ils testent le produit ou le placébo (c’est pourquoi on parle de « double-aveugle »)

5 – Au bout d’une période de test et d’observation dont la durée a été convenue à l’avance, les résultats des deux groupes sont comparés :

• Si le groupe qui a reçu le « vrai produit » a obtenu des effets plus probants que le groupe ayant reçu un placébo, le produit testé est considéré comme efficace.
• Si la différence est nulle ou insignifiante, le produit testé n’est généralement pas retenu.

Il s’agit d’un protocole très lourd. Mais son exigence garantit en général la « solidité factuelle » des résultats.

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Les essais randomisés en double-aveugle sont trop lourds, trop coûteux… et surtout trop longs !

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Concernant l’hydroxychloroquine, il paraissait impossible de faire autrement. Les essais randomisés en double aveugle ne sont pas seulement lourds et coûteux à mettre en place, ils sont également très longs, durant des semaines ou des mois, parfois même plusieurs années. L’hydroxychloroquine, elle, n’avait prouvé son efficacité que dans des études in vitro (en éprouvette) et sur de toutes petites cohortes de personnes…

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Mais avec le Covid-19 dont la progression est encore complètement hors de contrôle, l’idée du gouvernement est qu’il serait absurde (et immoral) d’attendre plusieurs semaines ou plusieurs mois les résultats de tels essais avant d’autoriser l’accès à ce traitement prometteur.

Le Chef de l’Etat français s’est donc trouvé confronté à ce dilemme : tenter de soigner dès maintenant des patients atteints du Covid-19 avec un traitement prometteur, ou attendre plusieurs semaines ou mois les résultats d’un essai randomisé en double-aveugle… et assumer les décès qui auraient pu être évités plus tôt grâce à l’hydroxychloroquine. Emmanuel Macron a choisi la première option, la moins scientifiquement acceptable mais la plus humaine.

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Le P^r Raoult, dans un entretien accordé à Radio Classique cette semaine (vous pouvez retrouver cet entretien dans le lien en source[4]), a expliqué ce que cette décision avait d’historique et de nécessaire, en soulignant ces trois points :

• Les « essais randomisés en double aveugle » sont une mode scientifique, et non une garantie absolue d’efficacité (ces essais ne prémunissent pas contre les effets secondaires à long terme notamment) ;
• La situation sanitaire impose aux scientifiques de s’adapter à celle-ci, et non de continuer à appliquer de façon bornée une méthode inadaptée ;
• Dans une crise épidémique comme celle que nous vivons, le plus urgent est de faire avec les moyens du bord (les remèdes déjà existants) sans attendre l’invention d’un remède spécifique, forcément longue.

Laissez-moi à présent vous dire pourquoi j’espère que cette décision inédite sera suivie d’autres du même type.

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Une méthode rigoureuse, mais injuste et imparfaite

Les essais randomisés en double-aveugle permettent d’obtenir des résultats rigoureux, mais leur règne sans partage dans le paysage de la médecine « officielle » pose plusieurs problèmes importants. D’abord, le niveau de « preuve » par rapport à d’autres essais, de moindre envergure, est en fin de compte assez faible. Souvent, ces essais ne font que confirmer à grands frais les conclusions identiques d’autres études préliminaires.

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Mais, surtout, ces essais sont si longs et si coûteux que, de facto, seuls les grands groupes pharmaceutiques ont les « reins » assez solides pour les mener jusqu’au bout. Cela leur coûte beaucoup de temps et d’argent. Cela leur donne un quasi-monopole sur la santé publique de nos pays occidentaux.

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C’est l’une des raisons pour lesquelles, aujourd’hui en France, la plupart des remèdes naturels et/ou traditionnels n’ont pas le droit de se présenter comme « remède » : parce qu’aucun grand groupe pharmaceutique n’a d’intérêt financier à les promouvoir en effectuant un essai randomisé en double-aveugle, long et coûteux.

Prenons un exemple, celui du millepertuis

C’est un remède reconnu contre les symptômes dépressifs depuis 2500 ans – excusez du peu. Le millepertuis est employé avec efficacité contre la dépression par les phytothérapeutes, les naturopathes, ainsi que certains médecins libérés du « tout-chimique »… qui connaissent les effets secondaires lourds dont les antidépresseurs chimiques sont souvent accompagnés.

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Pour autant, aujourd’hui en France, vous ne trouverez dans aucune pharmacie, parapharmacie, herboristerie, etc…, un flacon d’huile essentielle de millepertuis mentionnant son effet antidépresseur. C’est interdit par la loi. Mener un essai randomisé en double-aveugle à grande échelle pour prouver l’efficacité du millepertuis contre les symptômes dépressifs :

• non seulement ne rapporterait rien à l’industrie pharmaceutique (on trouve du millepertuis à peu près partout en France) ;
• mais grappillerait des parts de marché à ces mêmes laboratoires pharmaceutiques qui font fortune avec les anxiolytiques et les antidépresseurs chimiques (la France, vous le savez, en est l’une des plus grandes consommatrices au monde).
• Tel est l’autre effet pervers des essais randomisés en double-aveugle : celui de favoriser l’industrie pharmaceutique aux dépens des remèdes naturels, qui se retrouvent marginalisés.

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Mais ça n’est pas tout. Contrairement à ce que les grands médias affirment, on connaît aujourd’hui des protocoles efficaces contre certaines grandes maladies de civilisation : l’hypertension, le diabète, Alzheimer, etc.

En 2017, Rodolphe Bacquet a été le premier à publier le compte-rendu d’un protocole réalisé aux États-Unis par le D^r Dale Bredesen qui avait permis de guérir totalement d’Alzheimer neuf patients sur dix. Ce protocole, malgré ses incroyables résultats, ne peut pas être généralisé.

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Le D^r Dale Bredesen n’est pourtant pas un hurluberlu, mais un neurologue réputé, qui enseigne à l’Université de Californie et travaille depuis trois décennies sur les maladies neurodégénératives. Seulement… la « validation » de ce protocole par un essai randomisé en double-aveugle nécessiterait des années et des millions de dollars ; elle ne sera probablement jamais réalisée. Savez-vous pourquoi ? Parce qu’elle n’intègre aucun médicament chimique « monétisable ».

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Vous entendez donc dire partout qu’il n’existe pas de remède contre Alzheimer. Et c’est faux. Il n’existe pas de médicament chimique efficace. Mais il existe bel et bien un traitement, celui de Dale Bredesen en 36 points, fondé sur des principes de santé naturelle (sommeil, alimentation, exercice physique, etc.) qui ont prouvé son efficacité.

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Une solution alternative !

Un essai « N de 1 » est un essai clinique croisé multiple , mené sur un seul patient. Un essai dans lequel une répartition aléatoire est utilisée pour déterminer l’ordre dans lequel une intervention expérimentale et une intervention témoin sont administrées à un seul patient est un essai contrôlé randomisé N de 1. Certains essais N de 1 impliquent une assignation randomisée et une mise en aveugle , mais l’ordre des interventions expérimentales et témoins peut également être fixé par le chercheur . 

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Ce type d’étude a permis aux praticiens de réaliser des progrès expérimentaux sans avoir à concevoir une étude comparative de groupe . Cette conception, en particulier si elle comprend des périodes d’aveuglement et de sevrage, peut être efficace pour confirmer la causalité . Les essais N-of-1, s’ils sont utilisés dans la pratique clinique pour éclairer les décisions thérapeutiques concernant le patient participant à l’essai, peuvent être une source de preuves sur les réponses individuelles au traitement, remplissant ainsi la promesse de la médecine personnalisée .

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Quand écoutera-t-on les thérapeutes ?!

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En validant le recours à l’hydroxychloroquine contre le Covid-19, Emmanuel Macron, a pour la première fois fait passer l’intérêt sanitaire de la population avant l’intérêt financier des grands groupes pharmaceutiques. Il a tout simplement écouté des gens sensés comme le professeur Raoult.

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Qu’attend-il pour écouter les éminents naturopathes de notre pays, les phytothérapeutes, les soignants qui connaissent empiriquement, par leur pratique, des traitements efficaces contre certaines infections, contre les maladies neurodégénératives, la grippe, la dépression … ?

Voici la situation absurde dans laquelle se trouvent tous les herboristes, fabricants artisanaux d’huiles essentielles, concepteurs de compléments alimentaires de France : ils conçoivent et/ou vendent des produits naturels aux principes actifs efficaces, mais sans avoir le droit d’en faire la publicité, sans même avoir le droit de décrire leurs bienfaits pour la santé !

Et puis le décret du 25 mars est arrivé. Il nous montre que les choses, enfin, même si c’est à la marge, commencent à bouger !

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D’après un article de Rodolphe Bacquet, « Sauver des gens ou suivre un protocole ? »publié dans « La lettre alternatif bien-être »

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Sources :

[1] GAO J., Tian, Z., & Yang, X. (2020). Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. BioScience Trends. doi:10.5582/bst.2020.01047, disponible ici : https://www.jstage.jst.go.jp/article/bst/14/1/14_2020.01047/_pdf/-char/en

[2] LIU, J., Cao, R., Xu, M., Wang, X., Zhang, H., Hu, H., … Wang, M. (2020). Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discovery, 6(1). doi:10.1038/s41421-020-0156-0, disponible ici : https://www.nature.com/articles/s41421-020-0156-0

[3] « Décret n° 2020-314 du 25 mars 2020 complétant le décret n° 2020-293 du 23 mars 2020 prescrivant les mesures générales nécessaires pour faire face à l’épidémie de covid-19 dans le cadre de l’état d’urgence sanitaire » », à retrouver sur le site legifrance.gouv.fr, disponible sur ce lien : https://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte.do;jsessionid=428ABD2C7612DE4DCC7EE7AA1 A1B4E82.tplgfr29s_1cidTexte=JORFTEXT000041755775&dateTexte=&oldAction=rechJO&

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[4] DURAND Guillaume et BLANC Renaud, émission « Esprits libres » du 1^er avril 2020 sur radioclassique.fr, disponible en suivant ce lien : https://www.radioclassique.fr/radio/emissions/matinale-de-radio-classique/esprits-libres/#livePlayer