Les « fibrates »

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Les statines et les fibrates constituent les deux classes majeures d’hypolipémiants.

— Les statines sont utilisées dans le traitement des hypercholestérolémies essentielles et des hyperlipidémies mixtes. Les statines inhibent l’activité de l’HMG-CoA réductase et donc la synthèse du cholestérol intracellulaire.

— alors que les fibrates sont employés dans celui des hypertriglycéridémies, mais aussi des hyperlipidémies mixtes. Certains fibrates diminuent le LDL-cholestérol. Les effets des fibrates sur le métabolisme des lipides sont liés à leur capacité de stimuler le PPARα qui active l’expression de nombreux gènes, contenant un PPRE dans leur promoteur, impliqués dans ce métabolisme. Les fibrates diminuent les concentrations des triglycérides plasmatiques en inhibant la synthèse des VLDL-triglycérides grâce à leur capacité de stimuler l’expression des gènes codant pour les enzymes impliquées dans le catabolisme intracellulaire des acides gras (FAT, FATP, enzymes de la bêta-oxydation mitochondriale et lysosomiale). Ils diminuent également les triglycérides plasmatiques en augmentant la lipolyse des triglycérides, des VLDL et des chylomicrons grâce à leur capacité de stimuler l’expression de la lipoprotéine lipase et d’inhiber celle de l’apolipoprotéine C-III. Les fibrates augmentent les concentrations de HDL-cholestérol en stimulant l’expression des gènes de l’apo A-I et de l’apo A-II et en diminuant le transfert des esters de cholestérol des HDL vers les VLDL.

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Les fibrates (ex.: Lipanthyl) sont utilisés depuis des décennies comme médicaments hypolipidémiants, à la fois pour leur capacité à élever le HDL-cholestérol (effet modeste) et à abaisser les triglycérides. Le bénéfice cardiovasculaire d’abaisser les triglycérides et d’élever le HDL-cholestérol a longtemps été très discuté. Compte tenu de la relation souvent inverse entre triglycérides et HDL-cholestérol, les 2 paramètres évoluent simultanément et il était traditionnel de penser que le HDL-cholestérol était “protecteur” contre les maladies cardiovasculaires, et les triglycérides un simple marqueur du risque. Ces dernières années ont vu un renversement complet de la perspective : les études épidémiologiques. Elles ont montré une relation claire entre élévation du taux de triglycérides et risque cardiovasculaire, et les études de randomisation mendeliennes ont indiqué que les gènes associés à une élévation du HDL-cholestérol n’étaient pas protecteurs contre les maladies cardiovasculaires (et donc que le HDL-cholestérol ne joue pas de rôle causal dans la protection contre l’athérosclérose), alors que les gènes associés à une élévation des triglycérides sont bel et bien associés à un sur-risque cardiovasculaire (et donc les triglycérides ont réellement un rôle causal dans l’athérosclérose). Enfin et surtout, plusieurs essais randomisés contrôlés testant des médicaments élevant nettement le HDL-cholestérol (niacine ou inhibiteurs de la CETP) ont échoué à démontrer un bénéfice cardiovasculaire. On s’attend donc à ce que les médicaments abaissant les triglycérides aient un effet protecteur sur le plan cardiovasculaire.

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Pourtant, les preuves d’un bénéfice clinique des fibrates en prévention cardiovasculaire manquent : les essais randomisés de prévention ont donné des résultats mitigés. En total contraste avec un léger bénéfice (?) des statines dans les essais cliniques de prévention secondaire de l’athérosclérose. Même chez les sujets diabétiques, où prédomine souvent un phénotype associant HDL bas et triglycérides élevés, et dont le risque cardiovasculaire est élevé, les essais randomisés de prévention cardiovasculaire se sont avérés décevants. Cela a parfois été rapporté au fait que les participants sélectionnés pour participer à ces essais n’avaient pas toujours des triglycérides élevés, et de fait certaines analyses en sous-groupe ont suggéré rétrospectivement qu’un bénéfice cardiovasculaire des fibrates pourrait être présent chez les diabétiques hypertriglycéridémiques. La dernière chance des fibrates en prévention cardiovasculaire était représentée par le pemafibrate, un fibrate dont l’effet est sélectif sur les PPARα, capable d’abaisser les triglycérides d’environ 50 % et d’élever le HDL-cholestérol de 20 %. Ce médicament faisait l’objet d’un grand essai randomisé de prévention cardiovasculaire chez les patients diabétiques hypertriglycéridémiques traités par statines, l’essai PROMINENT. Le promoteur de l’essai vient d’annoncer par communiqué de presse l’interruption prématurée de l’essai pour cause d’inefficacité cardiovasculaire ! On peut penser que cet événement signe la fin définitive de l’utilisation des fibrates à visée de prévention cardiovasculaire. Il peut persister d’autres indications de cette classe thérapeutique, en prévention du risque de pancréatite, dans les très grandes hypertriglycéridémies réfractaires au régime ou dans le ralentissement de la progression de la rétinopathie diabétique, mais celles-ci constituent des niches spécifiques d’utilisation. Cet échec pose aussi la question de la possibilité réelle d’interférer avec le risque cardiovasculaire en abaissant les triglycérides. Il n’est pas impossible, comme le suggèrent d’ailleurs les études de randomisation mendéliennes, que pour obtenir un bénéfice clinique, il faille viser une réduction des triglycérides de plus de 80 %, bien difficile à obtenir avec des médicaments non sélectifs. L’histoire nous dira si la fin des fibrates est annonciatrice de la fin des triglycérides comme marqueur de ces risques …

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Attention

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés durant le traitement par fénofibrate sont des troubles digestifs, gastriques et intestinaux.

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