Les "biothérapies" - Médecine Intégrée

Le sens du terme biothérapie a évolué. D’abord largement utilisé par O.A. Julian et son école dès les années soixante (cf. la revue « Les cahiers de Biothérapie« ) pour désigner, au sein des médecines douces, des traitements issus du vivant : hormones, extraits de plantes, d’animaux ou d’organes, enzymes, facteurs de croissance, etc… . Il est actuellement utilisé par Big Pharma pour des médicaments produits par des organismes génétiquement modifiés (au sein d’un « bio-réacteur »), mais il concerne tous les médicaments issus du vivant.

Le concept de biothérapie a, depuis le XIXe siècle, servi à désigner des traitements très différents. Depuis les extraits de thyroïde jusqu’aux produits de biotechnologie actuels, les médecins ont vu se succéder différentes formes de « biothérapies ». Les premiers antibiotiques, parce qu’ils étaient produits à partir de champignons microscopiques, étaient eux aussi des biothérapies. Mais aujourd’hui, ce terme est plutôt réservé à des médicaments produits par génie génétique.

Le terme de biothérapies désigne à présent essentiellement les médicaments issus des biotechnologies, donc produits par des bactéries ou des cellules animales génétiquement transformées pour produire ces substances. Ce sont par exemple des hormones et facteurs de croissance, des modulateurs de la réaction immunitaire ou des substances destinées à lutter contre les cancers ou des maladies chroniques (anticorps monoclonaux).

Historiquement, parmi les premières biothérapies de ce type, on trouve l’insuline. Autrefois extraite de pancréas de porc, l’insuline est aujourd’hui produite par des bactéries dans lesquelles le gène (ADN) codant pour l’insuline humaine a été implanté. Progressivement, d’autres médicaments de biothérapie ont été produits par génie génétique. Par exemple :

—> des facteurs de croissance destinés à stimuler la moelle osseuse pour produire des globules rouges (EPO ou érythropoïétine, utilisée dans certaines anémies sévères) ou des globules blancs (par exemple pour contrebalancer les effets négatifs d’une chimiothérapie anticancéreuse)

—> d’autres hormones que l’insuline, par exemple l’hormone de croissance

—> des enzymes pour les personnes qui ont une mutation sur le gène nécessaire pour les fabriquer (maladies génétiques)

—> des substances qui modulent le système immunitaire, par exemple des interférons et des interleukines (qui font partie de la grande famille des cytokines)

—> des substances destinées à empêcher la formation de caillots sanguins (héparines)

De plus, les biotechnologies permettent de produire des substances particulières, les anticorps monoclonaux et les protéines de fusion, qui ont révolutionné le traitement de nombreuses maladies.

Biothérapies : une fabrication complexe, des produits chers !

Pour fabriquer des médicaments de biothérapie, il faut modifier le patrimoine génétique de bactéries ou des cellules animales, les cultiver en masse dans des « bioréacteurs » pour qu’elles se multiplient et produisent la protéine recherchée, puis extraire et purifier cette protéine. Ce mode de production est beaucoup plus complexe et coûteux que la production d’une substance chimique traditionnelle. Cultiver des milliards de cellules demande une technologie avancée et des soins attentifs (parce qu’on utilise des organismes vivants). De ce fait, les biothérapies sont plus chères que les médicaments « de synthèse chimique » fabriqués à partir de matières premières inertes. Elles sont donc plutôt développées pour soigner des maladies graves ou chroniques.

Cas souvent rencontré : traitement par biothérapie de la polyarthrite rhumatoïde :

Les biothérapies ont révolutionné la prise en charge et l’évolution des patients atteints de maladies rhumatismales inflammatoires. Le nombre de patients sous biothérapies a largement augmenté. Malheureusement, ces traitements sont occasionnellement accompagnés d’effets secondaires, le plus souvent réversibles à l’arrêt de ceux-ci, qui inquiètent le prescripteur et le patient. Certains effets sont cependant évitables ou peuvent être réduits, notamment grâce au dépistage et à la prévention (dépistage de la tuberculose, vaccination,…). Il est important de connaître ces différents effets secondaires afin d’adapter la prescription des biothérapies au profil des patients (antécédents d’infection, de néoplasie, d’insuffisance cardiaque,…). Il est également très important d’impliquer le patient dans la prise de décision et de l’informer de façon aussi exhaustive que possible.

Il existe différentes cibles thérapeutiques pour les médicaments biologiques. La plupart des biothérapies bloquent l’effet de cytokines telles que le TNF, l’IL-1, l’IL-6 et l’IL-17. Certaines bloquent des interactions intercellulaires (CTLA4-Ig), et d’autres ont un effet déplétant sur une population cellulaire (lymphocytes B). Il existe actuellement sur le marché cinq inhibiteurs du TNF :

infliximab (Remicade, anticorps monoclonal chimérique) ;
étanercept (Enbrel, protéine de fusion recombinante composée de la partie extracellulaire du récepteur du TNF de type 2) ;
adalimumab (Humira, anticorps monoclonal humain) ;
certolizumab pegol (Cimzia, fragment Fab d’anticorps monoclonal humanisé pégylé) ;
golimumab (Simponi, anticorps monoclonal humain).

Principaux risques et effets secondaires :

De manière générale, ces agents biologiques immunomodulateurs augmentent :

—> le risque infectieux, surtout en début de traitement pour les anti-TNF (tuberculose, réactivation virale = zona, hépatites B et C), avec baisse des IgG

—> le risque de néoplasie (syndromes lymphoprolifératifs, cancer de la prostate, du col utérin ou du poumon)

—> les affections démyélinisantes (SEP, névrite optique, syndrome de Guillain-Barré)

—> le risque de décompensation d’une insuffisance cardiaque préexistante

—> une auto-immunité lupique (qui disparait à l’arrêt du traitement)

—> on observe aussi des réactions urticariennes (2%) au point d’injection et des réactions retardées (fièvre, prurit, oedème, psoriasis)

La prescription des médicaments biologiques est souvent nécessaire pour améliorer la sévérité de la maladie et la qualité de vie des patients. Aucun d’entre eux n’est cependant totalement dénué d’effets secondaires. Par conséquent, avant toute prescription, il convient d’avoir une discussion ouverte avec les patients, afin de mettre en relation la sévérité de la maladie, avec les éventuels effets secondaires du traitement, et si possible de choisir une molécule adaptée au profil du patient.

Nouveauté : DUPIXENT 300 mg (solution injectable en seringue préremplie) est une nouvelle biothérapie disponible en ville et à l’hôpital, indiquée dans le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère de l’adulte qui nécessite un traitement systémique. Son principe actif, le dupilumab, est un nouvel anticorps monoclonal humain ciblant les interleukines 4 (IL-4) et 13 (IL-13), deux cytokines majeures impliquées dans la dermatite atopique. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent aucune réponse après 16 semaines de traitement.

L’association à une corticothérapie locale n’est pas systématique. Si des inhibiteurs topiques de la calcineurine (tacrolimus) sont prescrits, ils doivent être réservés aux zones sensibles, telles que le visage, le cou, et les zones intertrigineuses ou les parties génitales.

Sources et références :

Biomédicaments immunomodulateurs (et autres anticorps et protéines de fusion), Vidal Recos, 01/2019
Médicaments biosimilaires, Vidal, 11/2018